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L'isola di Samo fu inizialmente unita alla costa dell'Asia Minore, ma si separò dalla terraferma a seguito di enormi sconvolgimenti geologici. Secondo il mito, avrebbe dato i natali alla dea Hera, mentre in realtà è anche il luogo di nascita del filosofo e matematico greco Pitagora. L'isola fu colonizzata dagli Ioni intorno al I millennio aC, mentre la abitarono anche Cari e Pelasgi. Samo conobbe la sua più grande gloria nel VI secolo aC. Successivamente, i persiani la dominarono durante le guerre persiane, ma in seguito divennero un membro della Confederazione ateniese.
L'isola è la sede dei patrimoni dell'umanità dell'UNESCO dell'Heraion di Samos e del Pythagoreion, che sono stati iscritti nella lista del patrimonio mondiale dell'UNESCO nel 1992.