Le Catacombe di San Gennaro sono disposte su due livelli non sovrapposti, entrambi caratterizzati da spazi estremamente ampi (6.000 mq in tutto), a differenza delle più famose catacombe romane. Questo grazie alla lavorabilità e alla solidità del tufo giallo napoletano.
Il patrimonio artistico custodito nelle Catacombe va dalle preesistenze pagane del II secolo d.C. alle pitture bizantine del IX-X secolo d.C. Il nucleo originario delle Catacombe di San Gennaro risale al II secolo d.C. Si tratta, probabilmente, del sepolcro di una famiglia gentilizia che poi donò gli spazi alla comunità cristiana.
L'ampliamento iniziò nel IV secolo d.C. in seguito alla deposizione delle spoglie di Sant'Agrippino, primo patrono di Napoli, nella basilica ipogea a lui dedicata. L'ampiezza degli spazi e la regolarità delle forme accolgono silenziosamente il visitatore in un luogo senza tempo. L'imponente vestibolo inferiore, con soffitti alti fino a 6 metri, ospita una grande vasca battesimale voluta dal vescovo Paolo II, che nell'VIII secolo si rifugiò nelle Catacombe di San Gennaro a causa delle lotte iconoclaste. Uno degli ambienti più suggestivi è il vestibolo della catacomba superiore; esso fu decorato all'inizio del III secolo nel cosiddetto stile pompeiano e conserva le prime pitture cristiane del sud Italia.
Il luogo forse più prezioso è la Cripta dei Vescovi, che custodisce pregevoli mosaici del V secolo, tra cui quello che rappresenta il vescovo di Cartagine San Quodvultdeus.
